AML World Awareness Day 21 April 2019

Trattamento

La presente sezione del sito è stata progettata per mettere in evidenza le ultime linee guida sulla leucemia mieloide acuta (LMA) per gli operatori sanitari.

L'obiettivo della terapia per la LMA e le probabilità di successo variano significativamente a seconda delle caratteristiche della malattia e del paziente. Di conseguenza, le opzioni terapeutiche variano in base alle anomalie genetiche presenti alla diagnosi, nonché all'età e alle comorbilità del paziente. La strategia terapeutica generale nei pazienti con LMA consiste in una terapia di induzione e, in caso di remissione completa, ricevere un’appropriata terapia di post-remissione è essenziale.

Terapia di induzione

Lo scopo principale della terapia di induzione è quello di ridurre la quantità di cellule leucemiche ad un livello citogeneticamente non rilevabile. Il regime di induzione convenzionale "7+3" di citarabina e un’antraciclina (idarubicina, daunorubicina, mitoxantrone) rappresenta ancora il pilastro della terapia di induzione per pazienti affetti da LMA e sia le linee guida della National Comprehensive Cancer Network (NCCN) che quelle della European LeukemiaNet (ELN) raccomandano questo regime per pazienti giovani e pazienti più anziani idonei con LMA. Utilizzando questo regime, si ottiene una risposta completa nel 60-80% dei giovani adulti (60 anni o meno) e nel 40-60% degli adulti più anziani (61 anni o più). La scelta e la dose ottimale di antraciclina può avere un impatto sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da LMA. Anche l'aggiunta di cladribina a un regime di induzione standard e la citarabina ad alte dosi combinata con un'antraciclina rappresentano regimi raccomandati per la terapia di induzione.

Terapia post-remissione

Le strategie post-remissione standard per pazienti affetti da LMA in remissione consistono nella chemioterapia intensiva (consolidamento) e la chemioterapia ad alte dosi (condizionamento), seguite da trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche. Il trapianto viene raccomandato sulla base del profilo di rischio genetico leucemico, dei punteggi su scale predefinite che predicono il rischio di morte legata al trattamento e di fattori specifici associati al trapianto del paziente. I regimi di consolidamento più utilizzati prevedono spesso cicli ripetuti di sola citarabina monoagente ad alte dosi o il trattamento con citarabina seguito da trapianto.

Il monitoraggio della malattia residua minima può orientare la terapia post-remissione nei pazienti e la terapia di salvataggio precoce, incluso il trapianto, può essere eseguita quando a livello molecolare si rileva LMA persistente o recidivante.

Trattamento per i pazienti con LMA non idonei alla terapia intensiva

Attualmente non esiste un algoritmo comunemente accettato per il trattamento di pazienti anziani o fragili affetti da LMA, considerati inadatti alla terapia intensiva di induzione della remissione. Per questo gruppo di pazienti esistono diverse opzioni terapeutiche raccomandate, tra cui citarabina a basso dosaggio, la migliore terapia di supporto e agenti ipometilanti come l'azacitidina e la decitabina. Il trattamento dei pazienti più anziani o fragili non idonei affetti da LMA è attualmente insoddisfacente e sia le linee guida ELN che le linee guida NCCN invitano ad inserire questo gruppo di pazienti in studi clinici.

Trattamento della LMA recidivante o refrattaria

La recidiva si verifica nella maggior parte dei pazienti affetti da LMA entro 3 anni dalla diagnosi. Attualmente non esiste un regime standard per il trattamento dei pazienti con LMA recidivante o refrattaria. Tuttavia, per questo gruppo di pazienti il trattamento dipende dalla valutazione del possibile beneficio di un'ulteriore terapia, rispetto alle potenziali complicanze associate alla chemioterapia di salvataggio. Una durata breve della remissione, fattori genetici avversi, precedenti trapianti allogenici, età avanzata e cattivo stato di salute generale sono i principali fattori che determinano l'esito dopo la recidiva.

Non esiste un regime standard per la terapia di salvataggio. Tra i regimi chemioterapici di salvataggio raccomandati per i pazienti con LMA recidivante o refrattaria, idonei alla chemioterapia intensiva, vi sono la citarabina a dose intermedia (IDAC) con o senza antraciclina, mitoxantrone, etoposide e citarabina (MEC), cladribina, citarabina, mitoxantrone e filgrastim (CLAG-M) e fludarabina, citarabina, idarubicina e filgrastim (FLAG-IDA). Nei pazienti non idonei alla chemioterapia intensiva mancano opzioni efficaci per il trattamento di salvataggio. Ove possibile, l'iscrizione a uno studio clinico è altamente raccomandata per questo gruppo di pazienti.

Nuove terapie per la LMA

I recenti progressi della ricerca hanno identificato nuovi percorsi terapeutici per la LMA, che vanno oltre il convenzionale regime di chemioterapia ad induzione 7+3. Questi nuovi regimi (terapia mirata) agiscono su una varietà di processi cellulari, tra cui le vie di segnalazione, la regolazione epigenetica del DNA e della cromatina, l'esportazione nucleare di proteine e gli antigeni che si esprimono sulle cellule leucemiche attraverso terapie a base di anticorpi. Tra il 2017 e il 2018, sono stati approvati cinque nuovi farmaci per la LMA, tra cui:

Midostaurina (Rydapt): la midostaurina è un inibitore multi-target delle chinasi con attività inibitoria FLT3. Nello studio clinico randomizzato di fase III (RATIFY), la midostaurina in combinazione con la chemioterapia standard ha prolungato significativamente la sopravvivenza di giovani pazienti adulti con LMA con mutazione di FLT3. Negli Stati Uniti e in Europa, la midostaurina è approvata, in combinazione con la chemioterapia standard di induzione con citarabina e daunorubicina e la chemioterapia di consolidamento con citarabina, per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di LMA FLT3-positiva.

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg): il Gemtuzumab ozogamicin (GO) è un anticorpo monoclonale/agente chemioterapico mirato, costituito da un anticorpo anti-CD33 murino umanizzato ricombinante, legato alla calicheamicina, un antibiotico antitumorale. I dati di uno studio clinico di fase III (ALFA-701) hanno dimostrato che la combinazione di gemtuzumab ozogamicin con un regime chemioterapico standard in pazienti adulti con nuova diagnosi di LMA de novo ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni e la sopravvivenza libera da recidiva rispetto alla sola chemioterapia. Negli Stati Uniti, il gemtuzumab ozogamicin è approvato dalla FDA per pazienti adulti con LMA di nuova diagnosi e adulti e bambini (di età superiore ai 2 anni) recidivanti o refrattari con LMA CD33-positiva. In Europa, il gemtuzumab ozogamicin è approvato in terapia combinata con daunorubicina e citarabina per il trattamento di pazienti di almeno 15 anni con LMA CD33-positiva de novo non trattati in precedenza. Gli effetti collaterali del gemtuzumab ozogamicin possono includere problemi al fegato e reazioni all'infusione.

CPX-351 (Vyxeos): il CPX-351 è una formulazione liposomiale di daunorubicina e citarabina co-incapsulate in un rapporto molare 1:5. Negli Stati Uniti e in Europa, il CPX-351 è approvato per il trattamento di adulti con LMA secondaria a terapia (t-LMA) o LMA con cambiamenti mielodisplastici (LMA-MRC) di nuova diagnosi. Gli effetti collaterali del CPX-351 possono includere emorragie, cardiotossicità, reazioni di ipersensibilità, necrosi tessutale e tossicità embrio-fetale.

Enasidenib (Idhifa): l’enasidenib è un inibitore orale dell'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2), che sopprime efficacemente la produzione di 2-idrossiglutarato. Negli Stati Uniti, l’enasidenib è approvato per il trattamento di pazienti adulti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione dell'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2). È importante notare che i pazienti trattati con enasidenib possono sviluppare la sindrome da differenziazione. La sindrome da differenziazione è una patologia potenzialmente grave, associata alla proliferazione di cellule leucemiche differenziate che possono alterare l'equilibrio delle citochine, provocando danni ai tessuti e infiammazioni. I sintomi includono dispnea, febbre, infiltrazioni polmonari e ipossia. La sindrome da differenziazione può diventare fatale se non trattata. In caso di sospetto di sindrome da differenziazione, si raccomanda di iniziare la terapia corticosteroide e il monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi.

Ivosidenib (Tibsovo): l’ivosidenib è un inibitore orale dell'isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1), che sopprime efficacemente la produzione di 2-idrossiglutarato. Negli Stati Uniti, l’ivosidenib è approvato per il trattamento di pazienti adulti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione dell'isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1). È importante notare che i pazienti trattati con ivosidenib possono sviluppare la sindrome da differenziazione.

Studi clinici

Attualmente i ricercatori stanno conducendo studi clinici su agenti più recenti, sia singolarmente che in combinazione con la chemioterapia standard o altri agenti. Questi studi hanno l’obiettivo di migliorare o identificare nuove strategie terapeutiche per specifiche mutazioni o anomalie cromosomiche riscontrate nella LMA. Molti di questi nuovi agenti hanno meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia convenzionale e hanno dimostrato un’efficacia promettente. Alcuni dei nuovi agenti che prendono di mira i mutanti negli studi clinici attualmente in corso per la LMA hanno ricevuto segnali positivi dalle agenzie di regolamentazione. Si spera che in futuro questo porti a un maggior numero di approvazioni e a migliori opzioni terapeutiche a disposizione dei pazienti.

Sono inoltre in corso studi clinici adattati al rischio che mirano a integrare dati relativi alla malattia residua misurabile (MRD) e dati citogenetici/molecolari per identificare i pazienti affetti da LMA che trarrebbero beneficio da una particolare terapia.

Malattia residua misurabile (MRD)

La maggior parte dei pazienti affetti da LMA si presenta con un profilo immunofenotipico e/o mutazionale anomalo alla diagnosi, che non necessariamente si risolve al momento della remissione; rimane quindi il dubbio su cosa accada esattamente a queste mutazioni dopo il trattamento. Di conseguenza, questi pazienti sono definiti come caratterizzati da malattia residua misurabile (MRD). Nella LMA, la MRD è un importante indicatore prognostico indipendente, altamente predittivo per la stima delle recidive, che può essere utilizzato per informare il trattamento.

Esistono diversi metodi utilizzati per valutare la MRD in vari contesti, tra cui la citometria a flusso multiparametrica (CFM), la reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale (RQ-PCR), il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e la PCR digitale. Nel 2018, il gruppo di lavoro ELN MRD ha pubblicato un documento di consenso per la valutazione della MRD nella LMA e raccomanda di inserire il monitoraggio della MRD all'interno dello standard di cura per i pazienti affetti da LMA.