AML World Awareness Day April 21, 2020

Traitement

Cette section du site internet est conçue pour rappeler les dernières directives en matière de leucémie myéloïde aiguë (LMA) destinées aux professionnels de la santé.

L’objectif du traitement pour la LMA et la probabilité de sa réussite varient considérablement en fonction de la maladie et des caractéristiques du patient. Ainsi, les options de traitement varieront en fonction des anomalies génétiques présentes au moment du diagnostic, ainsi que de l’âge et des comorbidités des patients. La stratégie thérapeutique générale chez les patients atteints de LMA consiste en un traitement d’induction, et si une rémission complète est obtenue, il est essentiel de suivre un traitement de post-rémission.

Traitement d’induction

L’objectif principal du traitement d’induction est de réduire la quantité de cellules leucémiques à un niveau cytogénétique indétectable. Le protocole classique par induction « 7+3 » de la cytarabine et d’une anthracycline (idarubicine, daunorubicine, mitoxantrone) demeure le principal traitement d’induction destiné aux patients atteints de LMA. Les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et de l’European LeukemiaNet (ELN) recommandent ce traitement aux patients plus jeunes et aux personnes âgées. Grâce à ce protocole, une rémission complète est obtenue chez 60 à 80 % des jeunes adultes (moins de 60 ans) et chez 40 à 60 % des adultes plus âgés (plus de 61 ans). Le choix et la dose optimale d’anthracycline peut avoir un impact sur la survie des patients atteints de LMA. Dans le cadre du traitement d’induction, il est également recommandé d’ajouter de la cladribine à un protocole standard d’induction et de la cytarabine à forte dose combinée à une anthracycline.

Traitement de post-rémission

Les stratégies classiques de post-rémission destinées aux patients atteints de LMA en rémission consistent en une chimiothérapie intensive (consolidation) et une chimiothérapie à forte dose (intensification) suivie d’une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques. La recommandation de greffe est déterminée par le profil du risque génétique leucémique, les scores sur des échelles établies qui prédisent le risque de décès lié au traitement et des facteurs spécifiques liés à la greffe chez le patient. Les protocoles de consolidation les plus couramment utilisés comprennent souvent des cycles répétitifs de cytarabine seule en monothérapie à forte dose ou de cytarabine suivie d’une greffe.

Le suivi d’une maladie résiduelle minimale peut guider le traitement de post-rémission chez les patients et un traitement de rattrapage préventif, notamment la greffe, peut être prodigué lorsqu’il a détection moléculaire d’une LMA réfractaire ou récidivante.

Traitement pour les patients atteints de LMA qui ne sont pas éligibles à un traitement intensif

Il n’existe actuellement aucun algorithme largement accepté pour le traitement des patients âgés ou fragiles atteints de LMA qui sont considérés comme inaptes à un traitement d’induction intensif de rémission. Plusieurs options de traitement sont recommandées pour ce groupe de patients, notamment la cytarabine à faible dose, les meilleurs soins palliatifs et les agents d’hypométhylation comme l’azacitidine et la décitabine. Le traitement des patients âgés, inaptes ou fragiles atteints de LMA est actuellement insatisfaisant et les directives de l’ELN et du NCCN recommandent d’inclure ce groupe de patients dans les essais cliniques.

Traitement de la LMA récidivante ou réfractaire

Une rechute survient chez la plupart des patients atteints de LMA dans les 3 ans suivant le diagnostic. Il n’existe actuellement aucun protocole standard pour le traitement des patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire. Toutefois, le traitement de ce groupe de patients dépend d’une évaluation des avantages attendus d’un traitement supplémentaire plutôt que des complications potentielles associées à la chimiothérapie de rattrapage. La courte durée de la rémission, les facteurs génétiques défavorables, les greffes allogéniques antérieures, l’âge avancé et le mauvais état de santé général sont les principaux facteurs des résultats enregistrés après une rechute.

Il n’existe pas de protocole standard pour le traitement de rattrapage. Les protocoles chimiothérapeutiques de rattrapage recommandés pour les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire pour la chimiothérapie intensive comprennent le protocole IDAC (cytarabine à dose intermédiaire) avec ou sans anthracycline, le protocole MEC (mitoxantrone, étoposide et cytarabine), le protocole CLAG-M (cladribine, cytarabine, mitoxantrone et filgrastim) et le protocole FLAG-IDA (fludarabine, cytarabine, idarubicine, filgrastimine). Chez les patients inaptes à une chimiothérapie intensive, il n’existe pas d’options efficaces de traitement de rattrapage. Il est fortement recommandé de recruter ce groupe de patients dans un essai clinique, dans la mesure du possible.

Nouveaux traitements pour la LMA

Les progrès récents de la recherche ont permis d’identifier de nouvelles voies de traitement de la LMA, qui transcendent le protocole classique de chimiothérapie par induction 7+3. Ces nouveaux protocoles ciblent (traitement ciblé) divers processus cellulaires, notamment les mécanismes de signalisation, la régulation épigénétique de l’ADN et de la chromatine, l’exportation nucléaire de protéines et d’antigènes qui sont exprimés sur les cellules leucémiques par des traitements basés sur les anticorps. En 2017 puis en 2018, cinq nouveaux médicaments ont été validés pour le traitement de la LMA, dont :

La midostaurine (Rydapt) : la midostaurine est un inhibiteur de kinases qui cible plusieurs kinases et qui a une action inhibitrice du gène FLT3. Dans l’étude clinique randomisée de phase III (RATIFY), la midostaurine en association avec une chimiothérapie classique a considérablement prolongé la survie des jeunes adultes atteints de LMA de formes mutées FLT3. Aux États-Unis et en Europe, la midostaurine est approuvée en association avec une chimiothérapie classique d’induction à base de cytarabine et de daunorubicine et avec une chimiothérapie de consolidation à base de cytarabine, pour le traitement des patients adultes atteints de LMA nouvellement diagnostiqués et présentant une mutation FLT3 positive.

Giltéritinib (XOSPATA) : Le giltéritinib est un puissant inhibiteur oral de FLT3/AXL, qui se lie et inhibe à la fois la forme de type sauvage et la forme mutée de FLT3. L’essai de phase III, randomisé ADMIRAL visait à étudier le giltéritinib versus une chimiothérapie de rattrapage chez des patients atteints de LAM FLT3mut+ en rechute ou réfractaire. Les patients traités par le giltéritinib avaient une survie globale significativement plus longue que ceux ayant reçu une chimiothérapie de rattrapage. Le giltéritinib est approuvé aux États-Unis (par la FDA) et en Europe (par l’EMA) chez les patients adultes atteints de LAM en rechute ou réfractaire, porteurs d’une mutation du gène FLT3.

Gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg) : Le gemtuzumab ozogamicine (GO) est un conjugué anticorps-médicament, composé d’un anticorps murin recombinant humanisé anti-CD33 lié à la calichéamicine, une toxine bactérienne qui tue les cellules tumorales se liant à l’anticorps. Les données issues d’une étude clinique de phase III (ALFA-701) ont démontré que l’association de GO avec un protocole de chimiothérapie standard chez des patients adultes atteints d’une LAM de novo nouvellement diagnostiquée améliorait de manière significative la survie sans événement et la survie sans rechute à 3 ans par rapport à la chimiothérapie seule. Aux États-Unis, le GO est approuvé par la FDA chez des patients adultes atteints d’une LAM nouvellement diagnostiqués en rechute ou réfractaire et chez les adultes et les enfants (âgés de plus de 2 ans ) atteints d’une LAM CD33-positive, en rechute ou réfractaires. En Europe, le GO est approuvé en association avec la daunorubicine et la cytarabine dans le traitement des patients âgés de 15 ans et plus, atteints d’une LAM de novo, CD33-positive, non traitée auparavant. Les effets secondaires du GO peuvent inclure des problèmes hépatiques et des réactions liées à la perfusion.

CPX-351 (Vyxéos) : Le CPX-351 est une formulation liposomale de daunorubicine et de cytarabine co-encapsulées selon un rapport molaire de 1:5. Aux États-Unis et en Europe, le CPX-351 est approuvé dans le traitement des adultes atteints d’une LAM nouvellement diagnostiquée, secondaire à un traitement (LAM-t) ou d’une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies (LAM-MRC). Les effets secondaires du CPX-351 peuvent inclure une hémorragie, une cardiotoxicité, des réactions d’hypersensibilité, une nécrose des tissus et une toxicité embryo-fœtale.

Énasidénib (Idhifa) : L’énasidénib est un inhibiteur de l’IDH2 administré par voie orale, qui inhibe de manière efficace la production du 2-hydroxyglutarate. Aux États-Unis, l’énasidénib est approuvé dans le traitement des patients adultes atteints de LAM en rechute ou réfractaire, porteurs d’une mutation du gène IDH2. Il est important de noter que les patients traités par l’énasidénib peuvent présenter un syndrome de différenciation. Un syndrome de différenciation est une maladie potentiellement grave qui est associée à la prolifération de cellules leucémiques différenciées qui peut modifier l’équilibre des cytokines, aboutissant à des lésions tissulaires et une inflammation. Les symptômes comprennent : dyspnée, fièvre, infiltrats pulmonaires et hypoxie. Le syndrome de différenciation peut être fatal s’il n’est pas traité. En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, il est recommandé d’initier une corticothérapie et de mettre en place une surveillance hémodynamique jusqu’à la résolution des symptômes.

Ivosidénib (Tibsovo) : L’ivosidénib est un inhibiteur de l’IDH1 administré par voie orale, qui inhibe de manière efficace la production du 2-hydroxyglutarate. Aux États-Unis, l’ivosidénib est approuvé dans le traitement des patients adultes atteints de LAM en rechute ou réfractaire, porteurs d’une mutation du gène IDH1. Il est important de noter que les patients traités par l’ivosidénib peuvent présenter un syndrome de différenciation.

Vénétoclax (VENCLEXTA): Le vénétoclax est une petite molécule inhibitrice sélective et biodisponible par voie orale, de BCL-2, une protéine anti-apoptotique. Le vénétoclax est indiqué en association avec l’azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine à faible dose dans le traitement des adultes atteints d’une LAM nouvellement diagnostiquée, âgés de 75 ans et plus, ou qui présentent des comorbidités qui excluent l’utilisation d’une chimiothérapie d’induction intensive. L’approbation du vénétoclax par la FDA reposait sur des données issues de deux études en ouvert, non randomisées, de phase Ib/II (M14-358 et M14-387). Dans l’étude M14-358, la combinaison du vénétoclax avec l’azacitidine (n = 67) a entraîné un taux de rémission complète (RC) de 37 % et un taux de RC avec récupération hématologique partielle (RCh) de 24 %. Dans l’étude M14-387, la combinaison du vénétoclax avec la cytarabine à faible dose (N = 82) a conduit à un taux de RC de 21 % et un taux de RCh de 21 %.

Glasdégib (Daurismo): Le glasdégib est un inhibiteur de la voie Hedgehog, administré par voie orale, approuvé par la FDA. Le glasdégib se lie au récepteur Smoothened, une protéine transmembranaire impliquée dans la transduction de la voie de signalisation Hedgehog, et l’inhibe. Il est indiqué en association avec la cytarabine à faible dose (CFD), dans le traitement des patients adultes atteints d’une LAM nouvellement diagnostiquée, âgés de 75 ans et plus, ou qui présentent des comorbidités qui excluent l’utilisation d’une chimiothérapie d’induction intensive. L’approbation de la FDA reposait sur une étude de phase II, randomisée, en ouvert, BRIGT 1003, qui évaluait la sécurité d’emploi et l’efficacité du glasdégib associé à la CFD (n = 77) ou de la CFD en monothérapie (n = 38) chez 115 patients atteints de LAM. Les résultats ont mis en évidence une amélioration significative du critère d’évaluation principal, à savoir la survie globale (SG). La SG médiane était de 8,3 mois pour les patients traités par l’association glasdégib plus CFD par comparaison à 4,3 mois pour les patients traités par la CFD uniquement. Cette différence représentait une réduction de 54 % du risque de décès chez les patients traités par l’association glasdégib plus CFD par rapport à la chimiothérapie seule.

Essais cliniques

Les investigateurs mènent actuellement des essais cliniques sur de nouveaux agents soit en monothérapie soit en association avec une chimiothérapie standard ou avec d’autres agents. Ces essais ont pour objectif d’améliorer ou d’identifier de nouvelles stratégies de traitement pour des mutations ou des anomalies chromosomiques spécifiques trouvées dans la LAM. Beaucoup de ces nouveaux agents ont moins d’effets indésirables que la chimiothérapie conventionnelle, et ont montré une efficacité prometteuse. Certains des nouveaux agents à cibles multiples évalués actuellement dans des essais cliniques dans la LAM ont reçu des réponses positives de la part des agences réglementaires. Cela pourrait aboutir à d’autres approbations et à la mise à disposition de meilleures options de traitement pour les patients dans l’avenir.

Des essais cliniques adaptés aux risques, qui visent à intégrer la maladie résiduelle mesurable (MRM) et des données cytogénétiques/moléculaires pour identifier les patients atteints d’une LAM qui pourraient tirer profit d’un traitement particulier, sont également en cours.

Maladie résiduelle mesurable (MRM)

La plupart des patients atteints de LAM présentent un profil immunophénotypique et/ou mutationnel anormal au moment du diagnostic, ce qui n’est pas nécessairement évident au moment de la rémission, et la question concernant le devenir exact de ces mutations après le traitement, subsiste toujours. En conséquence, ces patients sont définis comme présentant une MRM. La MRM est un important indicateur pronostique indépendant dans la LAM, hautement prédictif pour l’estimation des rechutes, qui peut être utilisé pour orienter le traitement.

Il existe plusieurs méthodes utilisées pour évaluer la MRM dans divers contextes, notamment la cytométrie en flux multiparamétrique (CFM), la réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (qPCR en temps réel), le séquençage de nouvelle génération (SNG) et la PCR numérique. En 2018, l’ELN MRM Working Party a publié un document de consensus pour l’évaluation de la MRM dans la LAM et recommande l’inclusion de la surveillance de la MRM dans le cadre de la norme de soins pour les patients atteints de LAM.